Centro San Domenico

Piazza San Domenico 12

40124 BOLOGNA

tel. 051 581718

Bologna, 16 gennaio 2024

Agli amici degli

Incontri Interdisciplinari

Carissimi,

ci rivedremo lunedì 29 gennaio, alle ore 21, presso il Convento San Domenico, che ci ospiterà nella sua “sala del fuoco”, cui si accede da Via San Domenico 1.

Il dibattito della volta scorsa ha portato ad una domanda fondamentale sul problema del realismo nella conoscenza. Da qui, abbandonando momentaneamente l’argomento generale della “metafisica”, è nata una domanda sul rapporto mente-cervello e sulla intelligenza artificiale, perché si stanno sperimentando “coltivazioni” di cellule cerebrali per usarle nel campo della intelligenza artificiale. Per questo ci occuperemo di un argomento nuovo:

l’organoide.

Animerà il dibattito la prof. Rita Casadio.

C’è la possibilità di partecipare on-line tramite Jitsi-Meet. Per partecipare on-line, è indispensabile avvisare prima padre Sergio Parenti, che invierà il link a chi lo richiede volta per volta.

In attesa di incontrarci, un cordiale saluto

fra Giovanni Bertuzzi O.P. fra Sergio Parenti O.P.

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Breve resoconto dell’Incontro Interdisciplinare del 29 gennaio 2024

a cura di fra Sergio parenti O.P.

CASADIO - La motivazione della scelta di questo argomento molto dibattuto ed avanzato sul piano tecnologico ed applicativo - gli organoidi - è stata la richiesta di padre Bertuzzi. Io mi occupo di modelli teorici tra cui Intelligenza artificiale basata su algoritmi di apprendimento automatico (machine learning, deep learning) per analisi di dati in ambito biologico. Purtroppo o per fortuna non sono un medico (che pure si avvale delle mie conoscenze in campo molecolare). Vorrei dare solo indicazioni e porre problemi sugli ultimi argomenti trattati nella letteratura scientifica.

La cellula è l’unità fondamentale del vivente. Sulla cellula si è realizzata la clonazione. Questa è la sostituzione in una cellula del nucleo. Ultimamente la clonazione è avanzata moltissimo. Un primate clonato è riuscito a vivere per due anni.

Tutti sanno che le cellule possono essere coltivate in vitro (le famose capsule Petri). Questo approccio risale ai primi del ‘900. Haberlandt, basandosi sul concetto di “totipotenza”, riprese e ampliò sui vegetali la teoria cellulare formulata da Schwann e Schleiden 60 anni prima. Per totipotenza si intende la proprietà delle cellule vegetali o di una singola cellula staminale (dal latino “stamen”, filo dell’ordito, cioè “indifferenziata”) animale di svilupparsi in un intero organismo e persino in tessuti extra-embrionali.

Moltiplicare le cellule serviva a studiarle. Ma le cellule, coltivate in vitro, non riescono a comunicare tra loro interagendo per dare origine, differenziandosi, agli organi ed ai tessuti. Si cercava il modo di riuscire a farle comunicare. La risposta è l’organoide.

Nella letteratura di questa ricerca entra in scena l’organoide, intorno al 2008/9, quando vengono inventate delle matrici tridimensionali: le cellule, inserendosi in questa organizzazione, riescono ad interagire le une con le altre. Il concetto è semplice, ma il difficile è trovare la struttura della matrice. Le matrici sono una struttura portante per le cellule, una impalcatura. Possono essere di collagene… Sono tridimensionali, nel senso abituale della parola. Ma se tu consideri le dimensioni come il numero di interazioni possibili tra le cellule, hai una matrice n-dimensionale. Le cellule che si organizzano e differenziano grazie a queste strutture sono un “organoide”.

Tutti i dettagli tecnici delle matrici vengono descritti in libri. Le matrici sono oggetto di brevetti.

L’organoide diventa un “modello in vitro ingegnerizzato di tessuto”: un po’ di pelle, un po’ di stomaco, un po’ di cervello… Ovviamente siamo a livelli microscopici, rispetto alle dimensioni dei nostri organi. La novità è che recentemente (2021) si è definito “organoide” solo quello costituito da cellule primarie che derivano dalla dissociazione di un tessuto (sano, malato, soprattutto da tumori per studiarli). Questo permette, inoltre, di studiare l’organoide di ciascuno, non in generale, e provare l'efficacia di un farmaco sul suo organoide invece che sul suo organismo.

JULVE - Come si alimenta l’organoide?

CASADIO - Non sono entrata nei dettagli della crescita, ma per studiarli li distruggi: non è quello il problema.

PARENTI - E la carne sintetica?

CASADIO - Questa non è un organoide. È una crescita di cellule di tessuto muscolare bovino in una matrice. Sono cellule già differenziate. L’organoide, invece, deve venire da cellule primarie (staminali) derivate direttamente dalla dissociazione di un tessuto sano o malato. Tu devi partire da cellule staminali che possano differenziarsi: (totipotenti, pluripotenti, multipotenti, oligopotenti, unipotenti: a seconda del livello di specializzazione), purché di origine tissutale e non dopo coltivazione in vitro.

In questa matrice tridimensionale otteniamo una riproduzione miniaturizzata del tessuto o dell’organo di partenza. La cellula totipotente, per noi, è unica: lo zigote. Negli ultimi 10 anni la letteratura ha descritto molti organoidi di topo e di uomo. L’uso degli organoidi, per piante ed animali, è in ambito biotecnologico, per il miglioramento della produzione. In ambito umano vengono largamente utilizzati per comprendere i meccanismi molecolari dello sviluppo, la rigenerazione e riparazione dei tessuti, per diagnostica, per modellizzare le malattie tra cui i tumori, per capire l’efficacia dei farmaci, come banco di prova per nuovi farmaci e in ambito di medicina personalizzata: cioè per capire direttamente a livello molecolare come una stessa patologia possa manifestarsi in modo diverso e con reattività diversa da individuo ad individuo. Ma siamo ancora agli inizi della ricerca.

Gli organoidi cerebrali vengono utilizzati per studiare la neurobiologia umana all’interfaccia tra “in vitro” e “in vivo”. Come faccio a migliorare l’Intelligenza Artificiale? Per ragione di miniaturizzazione siamo arrivati al massimo possibile. Inoltre, mentre il cervello umano lavora con circa 20 Watt, una rete neurale necessita anche di 8 milioni di Watt, con un riscaldamento enorme. Da qui il tentativo di utilizzare reti neuronali naturali da integrare con il circuito elettronico. Nature Electronics descrive “Brainoware”, una interessante integrazione di organoidi cerebrali con un hardware consono. Questa rete riesce a distinguere il timbro di una voce e a fare calcoli.

Il dispositivo è composto da un organoide formato da cellule cerebrali di topo, collegate ad un computer tradizionale che risolve il problema dell’input e output. Utilizza un protocollo di “machine learning” noto come “reservoir computing”, in cui le informazioni vengono elaborate da un “reservoir” (l’organoide in questo caso) che viene addestrato in modo non supervisionato, cioè senza nessuno che gli dica se quello che fa è giusto o sbagliato, mentre i suoi output vengono interpretati da un algoritmo addestrato sotto la supervisione degli sviluppatori.

Il minicervello biologico viene lasciato libero di cambiare i propri stati interni e le connessioni tra neuroni in funzione degli input elettrici che riceve, senza che nessuno intervenga in questo processo con una funzione di errore o altro, mentre un hardware elettronico legge i dati in uscita e viene addestrato per interpretarli ed effettuare previsioni e classificazioni su di essi.

SCIRÈ - Cosa vuol dire “addestrato”?

CASADIO - In generale devi dare un segnale che entra nel meccanismo in modo codificato elettricamente. L’organoide reagisce modificando le connessioni tra i neuroni (fatto che viene osservato). Poi emette segnali che vengono riconosciuti da un filtro che deve poter riconoscerli, leggendo i dati in uscita.

Per verificare le capacità del loro Brainoware i ricercatori lo hanno messo alla prova su due compiti affidati di norma alle AI: il riconoscimento vocale e la soluzione di un problema matematico. Nel primo caso, al sistema sono state fornite 240 clip audio contenenti otto voci maschili che pronunciavano delle vocali, e gli è stato chiesto di identificare la persona registrata in ognuna delle clip. Nel secondo, è stato messo invece alla prova chiedendogli di prevedere l’evoluzione di un sistema dinamico, noto in matematica come attrattore di Hénon.

Brainoware è stato messo al lavoro per due giorni sul primo problema, ottenendo un’accuratezza del 78% nel riconoscimento degli otto diversi parlanti delle clip audio. Un po’ peggio, ma non di molto, di quanto ottenuto da rete neurale artificiale tradizionale. Nel secondo problema i risultati del biocomputer sono stati invece superiori. Però necessità di 50 giorni di addestramento di Brainoware per raggiungere questi risultati. Quello che abbiamo guadagnato in efficienza del sistema si è trasformato in un allungamento del tempo di addestramento. Ma siamo agli inizi, agli albori.

Ultimo punto. Gli organoidi vengono usati per lo studio dell’auto-organizzazione delle cellule durante lo sviluppo e il differenziamento in vivo degli embrioni umani.

La crescita in capsule Petri di cellule embrionali ha permesso di ottenere importanti risultati (Dna replicazione, trascrizione, traduzione, ciclo cellulare e trasduzione del segnale). Il differenziamento tuttavia è un’attività tipica della organizzazione tridimensionale come discusso sopra.

Il livello di organizzazione di organoidi in questo settore vede la descrizione di blastoidi da blastociti (la prima ben organizzata struttura all’inizio dello sviluppo cellulare), e più recentemente di grastuloidi derivati da grastulociti.

Ricordiamoci che la gastrulazione è il processo complesso che codifica per il progetto del corpo portando alla differenziazione dei tre foglietti basilari dello sviluppo dell’embrione: ectoderma, mesoderma e endoderma da cui poi avrà origine il corpo. I gastruloidi recentemente descritti esprimono strutture che contengono cellule di tipo neurale, mesodermale ed endodermale. Inoltre se inserite in una apposita matrice (matrigel) evolvono dando origine a somitogenesi (Nature 2020, 582, 405-409), cioè un’organizzazione cellulare che ha già quei segmenti che nei vertebrati portano alla formazione di muscolo scheletrico, cartilagine, tendini, endotelio e derma. Siamo arrivati a questo livello particolarmente importante nello sviluppo embrionale, utilizzando la tecnica dell’organoide.

Ci sono poi altri vantaggi, che vi ho accennato nel contributo, non ultimo quello di poter sostituire la sperimentazione su animali.

Ci sono poi prospettive da fantascienza: da Le Scienze (20 giugno 2023): Un gruppo di ricerca ha creato modelli di embrioni umani da cellule staminali (potremo usarli per clonazione?); (19 gennaio 2024): Il primo organoide di cervello ottenuto da tessuto fetale umano.

NUCCI - La cosa che mi ha colpito è che l’organoide di cellule cerebrali da solo si organizza. Sembra quasi che il messaggio sia già dentro, come l’autocoscienza di Faggin diffusa nell’universo. Riconosce i timbri vocali: sembra quasi che abbia dentro una esigenza di ordine.

FRATTINI - Lei fa felice padre Sergio, perché ha sempre sostenuto che l’ente naturale ha un suo ritorno naturale e si differenzia per quello dall’artificiale.

BERTUZZI - A proposito delle cellule neurali: questi organoidi possono essere usati per creare Intelligenze Artificiali. Ma come fanno delle cellule staminali a produrre tessuto cerebrale?

CASADIO - Per arrivare all’organoide devi lasciare che la cellula staminale si differenzi un pochino nell’interazione con cellule cerebrali. Stai lavorando per arrivare al differenziamento nella matrice.

BERTUZZI - Ma è la matrice che permette di arrivare?

CASADIO - È la matrice. Hai un tessuto cerebrale ed hai conservato in questo tessuto un po’ di cellule staminali: queste non sono lo zigote, non hanno totipotenza come lo zigote, ma servono per rigenerare cellule cerebrali che vengono meno. Prendi queste cellule, le metti nel supporto e queste, organizzandosi, danno origine a dei neuroni, con assoni, dendriti… che permettono di trasmettere segnali chimici ed elettrici tra una cellula e l’altra. In una matrice sintetica sei riuscito a generare dei neuroni che funzionano come gli altri: hai una frazione microscopica del cervello.

BERTUZZI - Ma si può arrivare da questo sviluppo a produrre un sostituto di un calcolatore di intelligenza artificiale?

CASADIO - Questi microsistemi vengono integrati in un sistema elettronico già organizzato.

JULVE - Un atomo isolato di oro all’analisi spettroscopica dà uno spettro. Ma micelle minuscole di oro, di circa 100 nanometri, in acqua o in vetro, danno un bellissimo colore rosso. Un conto è l’atomo isolato, un conto la soluzione colloidale. Raggruppamenti di oro più grandi danno il colore dorato. C’è un cambiamento qualitativo di comportamento. Anche nel nostro caso, un conto sono quattro cellule, un conto una pallina più grande, che chiamiamo organoide. Come alimentiamo queste cellule? Un cervello ha vasi sanguigni.

CASADIO - I dettagli li ignoro (sono anche oggetto di brevetto), ma le matrici provvedono anche a questo.

JULVE - Se prendono cellule neuronali umane, avremmo un pezzetto di anima?

CASADIO - Parliamo allora di robot: se usiamo un pochino di organoidi cerebrali anche in loro?

FRATTINI - L’interfaccia dipende dal sistema. Trasformiamo in impulsi elettrici digitali o analogici? Perché cellule cerebrali e non rete neurale elettronica? Mentre nella rete neurale l’elemento elementare è un flip-flop (0 - 1) ed il diagramma è fatto di linee dritte, la risposta del neurone ha tutti gli spazi intermedi: la linea è uno sigmoide.

GRASSI - Ma il potenziale d’azione è tutto o nulla per sua natura.

FRATTINI - Ma tutti i rapporti tra neuroni possono avvenire tramite gli stati intermedi.

GRASSI - L’espressione elettrica del singolo neurone resta del tipo tutto o nulla.

FRATTINI - Però la risposta dei neuroni - che abbiamo davanti agli occhi - non è così. Quello che sappiamo è tanto, ma non è tutto.

BERTUZZI - Vorrei tornare alla provocazione di Julve. La tesi di Faggin è che nessun robot potrà mai avere coscienza, perché la sua struttura è riproducibile e il tutto è la somma delle parti. Gli organoidi sembrano porsi a metà tra una struttura naturale ed una artificiale. È possibile?

CASADIO - Abbiamo parlato anche di transumanesimo, anni fa. Qui abbiamo frazioni di cervello che, integrate in un circuito adatto, riescono a fare riserva di apprendimento in maniera tale da differenziare rispetto al segnale di input.

BERTUZZI - Mi chiedo se il progresso tecnologico vada verso robot coscienti o autocoscienti.

CASADIO - Solo coscienza, ma nel senso di sapersi adattare all’ambiente (azione e reazione).

BERTUZZI - Coscienza è che un organismo o un robot sia padrone delle azioni che compie e di un controllo su queste azioni. L’autocoscienza è che è lui che decide che cosa fare.

CASADIO - Prendiamo un autobus addestrato a fare un certo percorso: se incontra un ostacolo si ferma. La macchina è stata addestrata a fare un certo tipo di azione e reazione.

BERTUZZI - L’autocoscienza è quando non perché è stato addestrato, ma perché decide lui.

CASADIO - Io parlo di macchine.

FRATTINI - Anche l’addestramento delle reti è qualcosa di automatico.

CASADIO - Certamente. Però ci sono anche intelligenze artificiali generative (ne ha fatta una anche il Vaticano). “Generativo” vuol dire che se gli fai una domanda, non è che ti prenda il pezzo di Wikipedia e te lo mette davanti, ma rigenera opportunamente il materiale che ha imparato. E lo rigenera (e per questo vengono chiamate “generative”) sulla base di modelli di linguaggio naturale. Ogni parola viene pesata in funzione del contesto. Sono reti mostruose. Quanto si spende di energia elettrica?

NUCCI - Moltissima. Il grande vantaggio degli organoidi è proprio questo. Che possa essere dotato di coscienza… Chi lo sa? La dimostrazione della coscienza altrui è un problema teoricamente quasi impossibile. Il problema è che siamo sicuri di essere coscienti noi. E riteniamo che anche i nostri simili siano autocoscienti, ma se ci soffermiamo bene su questa convinzione, finiamo con l'ammettere che si tratta di un atto di fede. E’ qualcosa di ragionevole, ma non dimostrabile.

BERTUZZI - Ci troviamo di fronte ad uno sviluppo della tecnologia cui non possiamo porre limiti, ma possiamo prevedere sviluppi. Quando uscirono i primi computer avevamo in casa la radio, la televisione, il telefono, la macchina da scrivere,…; feci la previsione che poi sarebbe bastato il solo computer a fare tutto questo e oggi è così. Oggi facciamo robot sempre più simili a quello che fa l’uomo. Si arriva al punto che non si può più distinguere l’artificiale dal naturale? Se sono malato, potrò mandare il mio robot al mio posto? Il mio problema è: il robot dirà quello che voglio io o quello che vuole lui? Qui è la differenza tra coscienza ed autocoscienza.

CAPELLA - Non si arriverà mai a fare una replica di un uomo. Quando prende una decisione, un individuo prende in considerazione tanti elementi, frutto non solo di razionalità: elementi singoli, individuali. Questo distingue un individuo da un altro individuo. L’autocoscienza è qualcosa di individuale.

PARENTI - Il presupposto da cui si parte è che tutte le realtà sono spiegabili scomponendole: come i meccanismi. Si cerca, dalle proprietà delle parti, come nasca il tutto. Come per un orologio di cui l'orologiaio voglia farne uno uguale. Non siamo capaci di pensare a qualcosa che abbia una sola esistenza ed una capacità operativa che gli è propria. Anche l’orologio ha la proprietà come “tutto” di segnare l’ora, ma l’esistere del tutto è dovuto all’esistenza delle parti. Non siamo capaci di pensare ad un tutto che fa esistere le parti, per cui la parte, tolta dal tutto, diventa un’altra cosa.

Io la penso in questo secondo modo. Così se uno mi prende una cellula e la coltiva, questa è un oggetto con una sua vita solo di tipo vegetativo: non ha conoscenza, ha solo un “appetito naturale”, nel senso che tende a nutrirsi, altrimenti muore. La parola “appetito” ha un uso qui polisemantico: cioè tanti significati. Noi usiamo in modo antropomorfo tante parole. Potrei dire che il crivello usato dai cercatori d’oro seleziona l’oro ed è stato istruito per fare questo. Posso parlare di feedback anche per un termostato.

Il problema è: siamo proprio sicuri che tutto è invece solo come un meccanismo?

CAPELLA - Certamente no. La vita …

PARENTI - No! O lo si ammette anche per una molecola di acqua, fatta di idrogeno ed ossigeno, oppure non serve a niente. L’acqua non è l’assemblaggio di idrogeno ed ossigeno. È chiaro che in un corpo composto c’è un interagire tra le parti come in un meccanismo, perché non si può fare il moto perpetuo ed occorre attingere energia dal di fuori: nessuna cosa muove se stessa anche per la scienza moderna e non solo per Aristotele. Il vivente ha una sua capacità d’agire legata al suo esistere e se la perde non esiste più: si corrompe. Le mie unghie continueranno a crescere anche dopo la mia morte e anche i peli della barba, ma come entità autonome. Anche il mio cadavere non è più il mio corpo, perché il mio corpo è una cosa sola con me. La molteplicità delle parti [del tutto di un’unica esistenza] io la chiamo “virtuale”. Veniva detta “potenziale”, ma io preferisco “virtuale”. La natura è il modo di esistere, che noi conosciamo dalle capacità di interagire delle cose, non dai “concetti” come dicono i filosofi di professione ed anche i teologi. Devo trovare quell’agire che è legato all’esistere. Allora il “vivere” è l’esistere del vivente. Il “conoscere” è un assimilare “rispettoso”, perché non distrugge, ma è un assimilare in qualche modo un’altra cosa: quindi è proprio di un vivente e di un esistente. La mia cellula, staccata, non conosce.

La posso programmare in modo da farla tornare esattamente come era lo zigote, poi, mettendola in un utero di donna, farla diventare un mio clone? Può darsi di sì, anche se era una cellula di un’unghia del piede. Ma bisogna ripetere esattamente le condizioni in cui, in natura, si genera quella cosa, e quelle non dipendono da me: è una ricetta che ha fatto Qualcun’altro. Anche per fare il solfuro di ferro (lo facevo per metterci l’acido muriatico e fare la puzza d’uovo marcio…) occorre rispettare la ricetta. Il prof. Cerruti, dell’Università di Torino, quando tanti anni fa si discuteva di naturale ed artificiale, mi disse appunto che, in ogni caso, occorre ricostruire le situazioni in cui, in natura, si genera quella cosa. Questa frase me la ricordo da allora.

JULVE - Stai dando una base metafisica all’emergere delle proprietà emergenti.

RUBINO - L’uomo non è riproducibile, per via della complessità con cui l’uomo si costruisce. Penso alla gravidanza, al rapporto stretto con la madre: rapporto affettivo, non solo biologico. Sente il battito del cuore della madre, i suoi umori, il suo parlare… Tutto questo viene “stampato” nel cervello, che non è ancora né cosciente né autocosciente. Il cervello continua ad apprendere, ma anche emotivamente. L’organoide ed il robot sono tutta un’altra cosa. Ma è l’uomo che è padrone su come chiamare le cose. Io sono un uomo, padrone della mia libertà.